Viral Hepatitis
Viral Hepatitler ve Aşılama
Viral hepatitler 1940 yılında McCOLLUM’96’ tarafından, kuluçka dönemlerine ve epidemilerine ve epidemiyolojik özelliklerine bakılarak, enfeksiyöz hepatit tip A ve tip B virüsleri tarafından meydana getirilenler olmak üzere birbirinden farklı iki etiyolojik gruba ayrılmıştı.
Hepatit A virüsü enfeksiyonuyla ilgili olarak son yıllarda pek fazla gelişme kaydedilmiş değildir. Avustralya antijeninin ve bunun, spesifik bir enfeksiyon göstergesi (marker) üzerindeki etkilerinin keşfedilmesi sayesinde, hepatit B’de olduğu gibi hepatit A’da da birçok bilinmeyen unsuru açıklamak, mümkün olmuştur. Bu arada non-A, non-B hepatit de farklı bir enfeksiyon olarak ayrılmıştır (Hepatit C). Bu son hepatit türü, aralarında epidemiyolojileri henüz pek iyi bilinmeyenlerin de bulunabileceği bir veya birkaç virüsle ilişkili olabilir.
Epidemiyoloji
Hepatit A
Hepatit A, ora-fekal ve parenteral yollarla ve belki de daha başka yollarla geçen, bulaşıcı bir hastalıktır. Dünyanın her yanında endemik olarak bulunan bu enfeksiyon, değişik şiddet derecelerinde epidemilere yol açar. Bilindiği kadarıyla hepatit A virüsü, cinsel ilişkiyle bulaşmamaktadır.
Hastalığın subklinik çeşitlerine de sık rastlanır. Virüsle temas öncesinde veya kuluçka döneminin başlarında 0.02-0.12 ml/kg
% 16 immüngiobülin kullanılması, enfeksiyonu önlemese bile klinik hastalığı engellemekte veya değişikliğe uğratmaktadır.
Elektron mikroskopuyla çalışan FEINSTONE ,44) 1973’te, hepatit A’nın akut fazı başlangıcındaki hastaların dışkılarında, virüs-benzeri partiküller bulmuş ve MS suşuyla enfekte kimselerde bu partiküllere karşı antikorların mevcut olduğu gösterilmiştir. Hastaların dışkılarından izole eden viral partiküllere karşı antikor geliştiği de gösterilmiştir.
27 nanometre büyüklüğündeki kürecikler şeklinde olan bu partiküller, kültürde üretilmesi olanaksız enterovirüs tipleridir; özellikle dirençli olan bu partiküller, 20 °C’de aylarca canlı kalabilir.
Anti-A antikorlarının (HA Ac) varlığını kompleman bağlanması, radyoimmünoassay veya immünoadherans yöntemleriyle göstermek mümkündür. Hepatit A virüsünün tek kaynağı insandır. Bu virüse karşı antikorlar (HA Ac7), erkenden gelişerek yıllarca varlığını devam ettirir. Hastalığın bulaşması öncelikle, fekal kontaminasyonla ilişkilidir.
Kontaminasyon, virüsün dış koşullara karşı olağanüstü dirençli olması nedeniyle dolaylı yoldan cereyan eder. İnsandan insana doğrudan kontaminasyon, nadirdir.
Bu enfeksiyon genellikle, ellerin kirli, pis olmasıyla ilişkilidir. Fransa’da 20 yaşından büyüklerin % 60 ve 40 yaşından büyüklerin % 80 kadarı, bu antikoru taşımaktadır.
Hepatit A virüsünün hücre kültüründe üremesiyle ilgili son çalışmalar, hepatit A aşısının birkaç yıl içerisinde geliştirileceği ümidini vermiştir.
Hepatit B
Insidansının yüksek olması nedeniyle hepatit B enfeksiyonu, bir halk sağlığı sorunudur. Dünyanın her yanında yaşayan 250 milyon insan, bu virüsün kaynağıdır. Fransa’da popülasyonun binde beşi, hepatit B virüsü kaynağıdır.
Yakın zamana kadar hepatit B’nin yalnızca parenteral yoldan bulaştığı düşünülmekteydi. Ancak hepatit B enfeksiyonu sayısındaki büyük artışları, yalnızca bu bulaşma yoluyla açıklamak, mümkün değildir.
Günümüzde bu virüsün, öncelikle 3 yoldan bulaşabildiği bilinmektedir:
– Anneden-çocuğa; perinatal dönemde, -Parenteral yoldan,
– Cinsel yoldan.
Bunların bir popülasyondaki nispi önem dereceleri, hastalığın ve asemptomatik taşıyıcıların insidansına bağlı olarak dünyanın çeşitli yerlerinde başka başkadır. Bu hastalığın, bilinen bir vektörü yoktur.
HBsAg, vücuttaki birçok sıvıda ve salgıda, bu arada tükürükte, safrada ve menide mevcuttur. Bu özellik, hastalığın oral veya veneral yoldan bulaşmasına açıklık getirmektedir.
Hepatit B epidemiyolojisi, enfeksiyonu bulaştıran HBsAg taşıyıcılarının varlığıyla bağlantılıdır. Akut, minimal veya subklinik hepatit B vakaları, kontaminasyon kaynağı olarak fonksiyon görür.
Kronik taşıyıcılar, bir başka kontaminasyon kaynağıdır. Karaciğer kanseri veya sirozu vakalarıyla kronik hepatit vakaları, bu türdendir.
Asemptomatik HBsAg taşıyıcıları da, önemli bir kontaminasyon kaynağıdır. Bunlar Avrupa ve ABD’de daha seyrek (sırasıyla % 0.8 ve % 0.1), Asya ve Afrika’da ise daha sık ( % 20-40) görülür. Sağlıklı (asemptomatik) taşıyıcıların çok büyük bir bölümü, erkektir.
Hastalık, perinatal olarak da bulaşabilir. Asemptomatik HBsAg taşıyıcılarından doğan bebeklerin % 30-50 kadarı, birinci yaşlarını doldurduklarında seropozotif bulunmaktadır.
Yakın yıllarda yapılan birçok çalışma belirli popülasyon gruplarının, hepatit B gelişmesi bakımından daha elverişli olduklarını ortaya çıkarmıştır.
Hepatit B aşılaması, şu gruplarda önerilmektedir:
Virüsle temas öncesi:
– Medikal ve paramedikal personel,
– Hemodiyaliz hastaları ve hemodiyaliz bilimlerinde çalışan personel,
– Çok sayıda kan transfüzyonu uygulanan hastalar,
– Sokak kadınları,
– Eşcinseller,
– Kronik taşıyıcıların eşleri ve diğer aile bireyleri,
Hepatit B virüsü, Viral Hepatit
Kanda üç çeşit partikül vardır:
1. Yalnızca karaciğer hücreleri (hepatositler) içerisinde üremesi nedeniyle hepadenovirüsler ailesine dahil olan, 42 nanometre büyüklüğündeki küçük bir virüstür. Hepatit B virüsünün üremesi, oldukça kusurludur ve hastanın kanında aşağıdaki şekillerde bulunabilen, bol miktarda HBsAg zarf materyalinin yapılmasıyla karakterizder.
2. 20-22 nanometre çapında küresel parçacıklar,
3. Uzunlukları değişik olabilen, ancak çapları yine 20-22 nanometre arasında değişen uzun, tüp biçimi çomaklar.
Hepatosit tarafından meydana getirilen Dane partikülü, DNA’yı içeren HBcAg nükleokapsidini saran HBsAg zarfından oluşan tam virüsü temsil eder.
Hepatit B virüsünün immünolojisi
Hepatit B virüsünün birçok spesifik işaretleyicisi (marker) vardır:
1. Yüzey antijeni: HBsAg antijeni ve antikoru
2. Nükleokapsid antijeni: HBcAg ve antikoru
3. HBV DNA ve HBV DNA polimeraz
HBsAg partiküllerinin tamamı spesifik bir grup antijen (a) ve; d veya y, ya da; w veya r subdeterminant çiftlerinden birine sahiptir.
Hepatit B hastalığı sırasında:
-HBsAg, klinik belirtiler ortaya çıkmadan yaklaşık 2 hafta önce pozitif olarak kalır.
Bu antijene karşı gelişen antikor olan anti-HBs, antijenin ortadan kaybolmasından 2-8 hafta sonra gösterilebilir.
-HBc antijenine karşı meydana gelen antikor (anti-HBc), klinik belirtilerin gözükmesinden kısa süre sonra ortaya çıkar ve iyileşme tamamlandıktan sonra yıllarca, anti-HBs ile birlikte varlığını devam ettirir. Beraberinde anti-HBc olsun ya da olmasın anti-HBs varlığı, bağışıklık göstergesidir.
– e sistemi (HBeAg), virüsün kor antijeniyle ilişkilidir ve göründüğü kadarıyla da hepatitin kronikleştiğini veya daha ağır bir şekle dönüştüğünü işaret eder.
Hepatit B profilaksisi, Akut Viral Hepatit
Spesifik immünglobülinin veya bu mevcut olmadığı takdirde polivalan immünglobülinin düzenli aralıklarla enjeksiyonu, pasif koruma sağlayabilir. İki ayı aşmayan aralıklarla düzenli olarak uygulanan 500 İÜ spesifik gamma globülin veya 13 mg/kg polivalan gamma globülin enjeksiyonlarının etkili olduğu defalarca kanıtlanmıştır.
Immünoglobülin kullanılarak alınan immünoprofilaksi sonuçlarının yeterli olmaması üzerine laboratuvarlar bir hepatit B aşısı geliştirmek üzere çalışmalar başlatmıştır.
Tehlikesiz olmasının sağlanması, böyle bir aşının geliştirilmesi sırasında karşılaşılan en önemli sorun olmuştur. Hepatit B virüsüne duyarlı tek hayvan şempanze olduğundan ve bu deney hayvanı da kolay kolay bulunamadığından, araştırmalar zaman zaman yavaşlamıştır.
1971’de Krugman, 86 çocukların aşılamasında 1 dakika süreyle 98 °C’de ısıtılan HBsAg pozitif serum kullanarak, cesaretlendirici sonuçlar elde etmiştir.
Hepatit B virüslerinin kültürde üretilememesi, antijen kaynağı olarak kronik HBsAg taşıyıcılarının sorumlarını kullanma fikrinin ortaya atılmasına neden olmuştur. Böyle bir serumdan aşı hazırlanabilmesi için, içerisinde bulunan bütün serum proteinlerinin uzaklaştırılması ve yalnızca HBsAg kalmasının sağlanması gerekir.
HBs antijeni, zarf genleri tarafından yapılan 3 ayrı proteinden meydana gelmiştir; bunlar bir epitop mozayiği oluşturur:
1. S proteini 226 Aa içerir ve anti-HBs antikorlarının meydana gelmesine neden olan HBV zarfının ilk komponentidir.
2. M proteini, S ve Pre-S2 içerir.
3. L proteini S – Pre-S2 ve Pre-S1 içerir ve en büyük proteindir.
Pre-S2 proteini, S proteininde bulunmayan, immünodominan bir epitop içerir. 1984’e kadar, ağşıklığın sağlanmasında yalnızca B proteinlerinin rol oynadığı düşünülürdü. Ancak NEURATH 107 tarafından yapılan son araştırmalar Pre-S’in önemini ortaya koymuş ve bunun biyolojik fonksiyonlarıyla, S proteinlerinin biyolojik fonksiyonları arasındaki farkları göstererek Pre-S’in ileri derecede immünojen olduğunu kanıtlamıştır. Bunlar, spesifik antikorların sentezinden sorumludur.
S ile birlikte Pre-S’in varlığı, aşının etkinliğini artırır.
Anti Pre-S, bağışıklıkta ve enfeksiyona karşı korunma sağlanmasında birçok role sahiptir:
a) Hepatit B virüsünün aktivitesini nötralize ederek enfeksiyonu önler. Enfeksiyon gelişip iyileştikten sonra Pre-S2 hızla ortaya çıkar ve iyileşmenin tam olduğunu gösterir.
b) Hepatit B virüsünün karaciğer hücre membranma bağlanmasını engeller.
c) Enfeksiyondan sonra kısa zamanda ortaya çıkar ve konsantrasyonu, anti-HBs konsantrasyonuyla birlikte hızla azalır.
d) Hevac B ve Gen-Hevac B, Pre-S proteinleri içeren yegane aşılardır.
Bugün kullanılan ve HBsAg’den hazırlanan aşı, 1975 gibi erken bir tarihte MUPAS10 tarafından Tours Viroloji Enstitüsü’nde geliştirilmiştir. Bu aşı aynı yıl hemodiyaliz birimlerinde yapılan klinik çalışmalarda kullanılmaya başlanmış ve 5 yıl sonra da Hevac B adı altında klinik kullanıma sunulmuştur.
Kronik Viral Hepatit
Hevac B, üç karakteristik özelliğe sahiptir:
1) İnsan serumundan hazırlanır
2) Tam Dane virüsünü değil, yalnızca HBs zarf antijenini içerir.
3) ad ve ay virüs alt-tiplerinin her ikisini birden içeren ve böylece de hepatit B’ye karşı tam korunma sağlayan tek aşıdır.
Bu aşının hazırlandığı serum, sağlıklı HBsAg taşıyıcılarından; yani klinik hepatit belirtisi bulunmayan ve transaminaz düzeyleri normal olan kimselerden alınır.
Tam virüs veya HBeAg içeren serumlar, Hevac B imalatında kullanılmaz. Ayrıca saflaştırma işlemleri diğer virüslerin, immün komplekslerin ve serum proteinlerinin uzaklaştırılmasını sağlar. Bu aşının hazırlandığı serumların alındığı donörlerin hepsi, 1985’ten beri HIV testine tabi tutulmaktadır.
Ayrıca HBsAg, formol etkisiyle inaktive edilir; adjuvan olarak alüminyum hidroksit kullanılan bu aşı, hem ad hem de ay alt-tiplerini içermektedir.
Yapılan yayınlar şunları göstermektedir:
1. Sağlıklı kimselerde:
– 3 enjeksiyondan sonra, aşılananların % 95’inde serokonversiyon meydana gelmekte ve bunlar anti-HBs pozitif duruma geçmektedir. Bir yıl sonra uygulanan bir rapel, serokonversiyon oranını % 98’e yükseltir. Daha sonra da her 5 yılda bir rapel uygulanması önerilmektedir.
2. Hemodiyaliz vakalarında:
3. HBs-pozitif annelerden doğan ve doğumda, birinci ayda ve ikinci ayda Hevac B ile aşılanan yenidoğanlarda:
– Aşıyla beraber spesifik immünglobülinler verilsin ya da verilmesin bebeklerin 95’inde serokonversiyon elde edilir.
4. Hastanın yaşı ve cinsiyeti, elde edilen bağışıklık cevabının kalitesi üzerinde etkilidir. Örneğin antikor cevabı, 40 yaşının üzerindekilerde pek iyi değildir; ABD’de yapılan çalışmalar sırasında kadınlarda, erkeklere kıyasla daha iyi bağışıklık cevabı elde edilmiştir. Bu fark ayrıca, anti-HBs antikor cevabı kinetiğinde de göze çarpar ve bu bağışıklık cevabı, 40 yaşının üzerindekilerde daha geç görülür.
5. Pasif immünoprofilaksiyle immünizasyonun birlikte uygulanması, aşıya alınan cevabı olumsuz yönde etkilemez. Bu uygulamanın herhangi bir geçimsizliğe neden olmadığı, birçok çalışmada gösterilmiştir.
6. Hepatit B aşısının (Hevac B) diğer aşılarla (DPT, Tetracoq, DT Polio, sarı humma, kızamık, BCG) birlikte kullanılabileceği gösterilmiştir
