Obezitenin Etiyopatogenezi

Obezitenin Etiyopatogenezi

Termogenezis: Isı oluşumudur. Vücut ısısının korunmasında, ör­neğin soğuk havalarda, ilk planda etkilidir. Enerji sarfının önemli yol­larından birisidir. Şişmanlık oluşumunda en önemli faktördür. Aşın kalori genelde termogenezis artırılarak yok edilir. Birçok dokuda ter-mogenez olmaktadır. Örneğin karaciğer başta olmak üzere, dokular­da bazı kimyasal olaylar esnasında termogenezle kalori sarf edilir. Ancak en önemli ve etkili organ kahverengi yağ dokusudakidir (BAT-Brown Adipose Tissue). Organizmanın kalorifer santralıdır. Bu güne kadar belirlenmiş görevi sadece ısı oluşumudur (1, 2, 3).

BAT, tüm memelilerde bulunmaktadır, ancak memeli olmayan hayvanlarda saptanamamıştır. Küçük memelilerde, örneğin rodentler-de, yoğun olarak interskapuler, servikal ve torasik bölgelerde ve yine örneğin koyunlarda perirenal bölgede gösterilmiştir. İnsanda yeni do­ğanda, yeni ortam ısısına uyum sağlayabilmek ve yüksek ısı gereksini­mini karşılayabilmek üzere yoğun olarak bulunurken, erişkin yaşlarda daha azalmış miktarda küçük adacıklar halinde serpiştirilmiştir. İnsan­da BAT kitlesi total vücut ağırlığının % 0.5-5’ini geçmemektedir. Son derecede yoğun (organizmanın en yoğun) mitokondriye sahip, için­de küçük yağ damlacıkları içeren özel hücrelerdir. Mitokondriye yağ asitleri süratle okside edilmektedir. Diğer hücrelerde bu osidasyon-dan oluşan enerji ATP oluşmasında kullanılırken, burada doğrudan ısı oluşumu şeklinde açığa çıkar. Bu işlevde mitokondrial iç membranda proton transportu önemlidir. BAT’taki proton transportu oldukça spesifiktir. ADP, ATP, GDP ve GTP ile baskılanır, yağ asitleriyle uyarı­lır. H*’lerin aktarılması, iç membranda yer alan özel bir protein yardı­mıyla olur. Bu protein miktarı aktif BAT’larda oldukça yüksekken, inaktif BAT’larda düşük düzeydedir. BAT, zengin damar ağına sahiptir. Bu sayede oluşan yüksek ısı süratle oradan alınarak tüm vücuda, ge­reken bölgelere, yayılır. Aksi halde ısı, BAT hücrelerini denatüre ede­bilir.

RAT’larda, BAT kan akımının, hafifçe serin ortamda 16 misli, so­ğuk ortamda 25 misli arttığı gösterilmiştir. BAT sempatik liflerle no-radrenalinle, uyarılır. Beta-3 adrenoreseptör özellikle önemlidir. Beta-3-adrenoreseptörlerin özelliği “down regulation”un olmaması veya pek az olmasıdır, bu yolla uyan devam ettikçe termogenetik cevap da devam eder. BAT sempatik uyarısı genel sempatik uyandan farklılık gösterir. Kalp, pankreas.akciğer, dalak, deri de BAT’la birlikte uyanlır, buna karşın submaksiller gland ve karaciğer barsaklar gibi siplanik or­ganlar uyanlmazlar hatta baskılanırlar. Obezite Kriterleri.

Sempatik uyarı ile termogenez artımında soğuk ilk planda önemlidir. Akut bir soğuğa maruz kalma­da süratle BAT aktivasyonu artar, soğuk devam ettikçe devam eder. Diğer önemli bir BAT uyancısıda gıda alımıdır (Diet Induced Ther-mogenesis-DIT). 48 saatlik açlıkta BAT’taki noradrenalin uyansının önemli derecede düştüğü gösterilmiştir. Bu karşın gıda alımı ile BAT noradrenalin aktivitesi artmaktadır. Gıdalar, bu aktivasyonu farklı dü­zeyde etkilemektedir. Yağdan zengin beslenme önemli derecede DİT arttırmaktadır. Karbonhidratlardan zengin beslenme yağdan daha az olmak üzere DİT uyarırlar. Kısa süreli şekerle aşırı beslenmede BAT noradrenalin aktivasyonu ancak minimal düzeyde değişmektedir, bu­na karşın uzunca süre bu tür beslenme devam ettiğinde BAT uyarısı daha belirginleşmektedir. Proteinlerle ise durum tersinedir. Düşük protein diyette DİT uyarılmaktadır. Optimal hormon konsantrasyonu­nun tüm dokularda olduğu gibi BAT’ta da önemi vardır. Ancak en önemli hormonlardan birisi tiroid hormonlarıdır. BAT, T4’ü T3’e çe­virebilir. Yüksek düzeyde 5′-monodeiyodinaz tip-II (propylthiuoracyle duyarlı olmayan)ye sahiptir. T3, BAT’in noradrenalin uyarısına du­yarlılığını artırır. Hipotiroidilerde noradrenaline termogenetik cevap önemli derecede azalmıştır (3,4).

Diyete bağımlı termogenezis (Diyet induced termogenezis) nedir?

Diyet induced termogenezis diyet tedavisinde yararlandığımız en önemli öğelerden birisidir. Alınan gıdanın, özofagus ve mideye eriş-mesiyle bir termogenezis başlar. Bu hipotalamusdan dolaşan bir ref­lekstir. Gıda ilk alındığında olur, beslenme devam ettiğinde devam et­mez

Zayıflama diyetinde sık ve düşük kalorili öğünler verme bu esasa dayanmaktadır. Bunu bir örnekle açıklayalım:

100 gr elma verdiğimizi düşünelim. 10 gr CHO içerir. Alınan ener­ji 10×4= 40 kcal’dir.

Bu yemenin termogenetik uyarısıyla 10 gr yağ yakıldığını var saya­lım. 10×9= 90 kcal. enerji sarf edilecektir.
40-90= -50 yani 50 kcal negatif balanstır. Ve
50/9= 5 gr yağ kaybı anlamınadır.

Gıda cinsine göre diyete bağlı termogenez değişir. Diyete bağlı ter-mogenezi alkol ve yağ en fazla uyarır. Daha az olarak da karbonhid­ratlar uyarmaktadır. Proteinler uyarmazlar, hatta baskılayabilir (2, 3).

Bazal metabolizma: İstirahatte doku ve organların işlevlerini sür­dürebilmesi için gerekli enerji sarfıdır. Azalması (hipotiroidide oldu­ğu gibi) şişmanlığa yol açar. Ancak her şişmanın bazal metabolizması düşük değildir. Şişmanlarda sıklıkla normal hatta yüksek bulunabil­mektedir. Bu sebeble şişmanlık oluşmasında primer faktör değildir

Fizik aktivite: Zayıflayabilmek için fizik aktivite koşul gibidir. Tam istirahatte, hareketi kısıtlı kişileri zayıflatmak mümkün fakat son dere­cede zordur (1).
Örneğin ağır diz artrozu olan şişman hastalan zayıflatmak üzere or­topedistler bize gönderdiklerinde: Zayıflatma programında normalde ilk ay zayıflatma oranımız % 5-7.5 arasındayken; bu hastalarda % 5’den aşağıda kalmaktadır.

Sadece fizik aktiviteyi artırarak kilo vermek mümkün müdür?
Sadece fizik aktiviteyi artırarak zayıflamak olası değildir. Bunu mutlaka zayıflatıcı bir beslenme programını ile kombine etmek gere­kir.

Vücut kilosunun korunmasında, kontrol düzenleme mekaniz­ması hangisidir?

Organizmada kilo, enerji dengesi kontrolünü hipotalamus yap­maktadır. Beslenmeyi, kontrol eden özel alanlarla bu gerçekleştirilir. Lateral hipotalamus (LH) beslenmeyi, ventromedial hipotalamus (VMH) doymayı kontrol eder. Her iki alan birbirleriyle, beynin diğer bölgeleriyle, beyin koteksiyle işbirliği içinde çalışır. Bilinen sevdiği­miz bir yemeğin görüntüsünün, hatta düşünmenin iştahı açması, gü­zel bir yemeğin iştahı açması, kötü bozulmuş bir yemeğin ise iştahı­mızı kapatması beyin korteksinden geçen, değindiğimiz integrasyon sonucudur. Hipotalamus organizmanın enerji ihtiyacını, enerji alımı­nı, özet olarak dengesini, tüm organizmadan gelen uyarıcı ve baskılayıcı sinyalleri değerlendirerek gerçekleştirir. Sindirim kanalından ge­len impulslar, çiğneme-yutma, mide gerginliği, gıdaların emilimi bes­lenmeyi baskılar; buna karşın emilimin sonlanması beslenmeyi uyarır. Gavajla beslenmenin, ağızdan beslenmeye oranla daha fazla şişman­latması, gıdaların çiğneme, yutma ve özofagustan geçmesinin hipota­lamus yoluyla termogenezi artırdığının bir göstergesidir. Mide gergin­liği beslenmeyi yine hipotalamus düzeyinde baskılamaktadır. Hipota lamusa gelen, yağ dokusunun boşalması, ATP düzeyini düşmesi, so­ğukla ilgili veriler beslenmeyi uyarmaktadır.

Hipotalamusda hipotetik bir kilo set pointi ve bir kilo mukayese üst merkezi olduğu düşünül­mektedir (şekil 3). Alınan fazla enerji durumunda, bununla ilgili impulsü hipotalamus kilo set pointi ve mukayese merkeziyle değerlen­direrek, yağ olarak depo eder veya çeşitli şekilde bu fazla enerjiyi yok eder, bu yok ediş başta termogenezis veya diğer bazı yollarla gerçek­leşir (5, 6, 7)

VMH ve LH, hormonların, opioidlerin, katekolaminlerin, nöropep-tid-Y (NY) gibi peptidlerin otokrin ve/veya parakrin kontrolü altında çalışır. Beta-endorfin ve dinorfin VMH ve paraventirküler nükleus (PVN) etkileyerek yağlı ve lezzetli gıdalara yönelmeyi uyarırlar. Opioid antagonistleri ise beslenmeyi baskılarlar. Nöropetid-Y (NY) ise VMH, LH ve PVN’a verildiğinde karbonhidratlar ağırlıklı olmak üzere beslenmeyi genel olarak uyarır. Kortikosteron, aldosteron, galanin özellikle karbonhidrata yönelmeyi uyarırlar. Kolesistokinin (CCK), anoreksin, bombesin, kalsitonin, kalsitonin-gen-releated-pep-tid, CRH, enterostatin, glukagon, insülin, nörotensin, oksitosin, SS, TRH, vazopressin hipotalamik veya periferik etkiyle doymayı uyarırlar (9)

Genetik etkiler de kilo dengesinde son derecede önemlidir. İkiz­lerle ilgili çalışmalar bu konuya açıklık getirmektedir. Monozigot ikiz­lerde fenotipik benzerliğin, dizigotik ikizlerden fazla olduğu belirlen­miştir. Farklı ortamlarda yetişen ikizlerde belirgin BMI (body mass in-dex) farkı olmaması, genetik etkiyi belirlemektedir. Tam genetik ge­çiş 1, hiç genetik etki 0 olarak değerlendirildiğinde, yapılan araştırma­larda ikizlerde genetik etki 0.4-0.98 arasında bulunmuştur. Benzer araştırma familyal düzeyde yapıldığında, genetik etki 0.25-0.40 arasın­da bulunmuştur. Genetik etki hipotalamusdaki kontrolün her safhası­nı etkilemektedir. Beslenme ve doymanın ilişkisi genetik etkiyle pozi­tif enerji yönüne kaymaktadır. Periferde enerji sarf duyarlılığı, örne­ğin termogenik aktivite, genetik etkiyle değişebilmektedir. (Obez Nedir)

Yağ dokusu organizmanın temel enerji deposudur. Enerji metabo­lizması kontrolunda basit bir depo gibi davranması düşünülemezdi. Nitekim son yıllarda yağ dokusunun enerji metabolizması kontrolunda son derece aktif olduğu, adeta bir endokrin gland gibi bazı pepti-dleri salgılayarak hipotalamusu etkilemek suretiyle beslenmeyi kontrol ettiği gösterilmiştir. Diğer taraftan birçok faktör, peptid ve hor­mondan da yağ dokusu etkilenmektedir (şekil 6 ve 7). İnsüline rezistan obez veya diabetik hayvan modellerinde, yağ dokusundan aşırı miktara TNF-alfa salgılandığı gösterilmiştir, bu örneklerde TNF-alfa et­kisi, TNF-alfa-receptör-antikoru verilerek nötralize edildiğinde, insülin rezistansının düzeldiği gösterilmiştir. İnsanlarla yapılan çalışmalarda da benzer bulgular elde edilmiştir. Yağ dokusundan salgılanan önemli hormonlardan birisi de leptindir. Hipotalamusda, leptin reseptörlerine bağlanarak NY salgısını baskılar ve bu yolla tok­luk hissini sürdürür. Ob/ob şişman farelerde leptin eksikliğinin şişmanlığın sebebi olduğu gösterilmiştir. Nitekim bu fareler leptin verildiğini de, gıda alımının azıldığı ve kilo verdikleri gözlenmiştir. Db/db diabetik şişman farelerde ise, kanda leptin var olduğu, ancak hipotalamusta leptin reseptörlerindeki defekt sonucu, leptine yanıt vermediği saptanmıştır (şekil 8). Yağ hücresince sentez edilip salgılanan bir diğer proteinde agouti proteindir. Aynı protein kil foliküllerinde de gösterilmiştir. İntrasellüler Ca++ seviyesini artırarak insülin direncine yol açtıkları gösterilmiştir. MC4-R (melanocortin-4-reseptör) yoluyla hipotalamusu etkilediği düşünülmektedir. MC4-R aktivasyonu, MSH’nin asetilizasyonunu kontrol eder. Asetil-MSH deri rengini koyulaştınp, beslenmeyi çok az etkilerken, deasetil-MSH, beslenmeyi ve şişmanlığı azaltır. Yağ dokusu aynı zamanda büyük miktarda IGF-1 kaynağıdır. Büyüme hormon (GH) ile uyarıldığında büyük oranda IGF-1 salgılamaya başlar. Yağ dokusundaki fonksiyonu tam anlaşılamamış olmakla beraber, yağ dokusunda, özellikle prekürsör yağ hücreleri üzerinde büyüme hormonunun büyütücü etkisine aracılık ettiği sanılmaktadır. Yağ hücresi angiotensinojen sen­tez eder ve salgılar, aynı zamanda bunu angiotensin-II’ye de dönüştürür. Angiotensin-II’nin vazokonstrüktör etkisi dışında yağ dokusunda parakrin/otokrin düzeyde yağ hücre oluşum regülasyo-nunda da etken olduğu düşünülmektedir. Aşırı miktarda salgısı, belki de şişmanlarda daha sık olan hipertansiyon sebeblerinden birisidir (9, 10, 11). (Şişman Obez)