NEOPTERİN

NEOPTERİN: Neopterin 2-amino-4-okso-6-(1’,2’,3’-trihidroksipropil) pteridin yapısındadır.Kapalı formülü C₉H₁₁N₅O₄ tür.Molekül ağırlığı 253.22 dir.Biyolojik olarak guanozin trifosfattan sentezlenmektedir. Nopterinin D-eritro, L-eritro, D-treo, L-treo izomerleri bulunmaktadır.

Nötral veya alkali çözeltileri güçlü mavi fluoresans, asidik çözeltileri ise zayıf fluoresans vermektedir.

Biyopterin gibi neopterin de vücutta ayrıca dihidroneopterin ve tetrahidroneopterin şeklinde bulunabilir.Neopterinlerin D-izomeri olan türevleri insan metabolizmasında önemlidir.

Neopterin sadece insan primatlarda bulunmuştur. Sıçan,fare, kobay ve hamsterlerde ise neopterine rastlanmamıştır. İnsan ve primatlarda neopterinin tayin edilebildiği sıvılar Tablo-1’de gösterilmiştir.

TABLO-1

Neopterin

BEYİN OMURİLİK SIVISI İnsan 3.30 0.24 Maymun 2.710.91 Köpek tayin edilememiştir. PLAZMA İnsan 3.000.21 Maymun 7.730.62 Köpek tayin edilememiştir. Sıçan  tayin edilememiştir. ERİTROSİTLER İnsan 2.710.15 Maymun 11.50.90 Köpek tayin edilememiştir. Sıçan tayin edilememiştir.

NEOPTERİN BİYOSENTEZİ:

Neopterin invivo olarak guanozin trifosfattan guanozin trifosfat siklohidrolaz 1 enzimi aracılığıyla sentezlenmektedir. Neopterin, konjuge olmayan pterinlerin sentez yolağında bir ara ürün olan 7,8-dihidroneopterin trifosfatın fosfatazlar tarafından hidrolizini takiben dihidroneopterin veya neopterin olarak atılmaktadır.Neopterinin beyaz kan hücrelerindeki biyosentezi Şekil-1’de gösterilmiştir.Neopterinler yalnızca aktive olmuş makrofajlarda sentezlenmektedir. Makrofajlarda neopterinden biyopterin sentezi için gerekli enzimler bulunmamaktadır.Neopterin makrofajlarda sentezini takiben plazmaya geçmektedir.Hücresel immun cevap boyunca T-lenfositlerin antijenik uyarımı ve ilgili hücrelerin antijenleriyle etkileşmenin yanı sıra hücrelerarası haberleşme iç değişikliğe uğramaktadır. Stimüle edilmiş T-lenfositlerden salınan γ-interferon ilk sinyallerdendir.γ-interferonun insanda periferal kan monosit/makrofajlarınca eopterin salıverilmesinin etkin bir indükleyicisi olduğu gösterilmiştir. Saflaştırılmış insan mononükleer hücreleriyle yapılan invitro çalışmalarda, aktive edilmiş T-lenfositlerden oluşan kültür süpernatanlarının ortama neopterin salıvermek üzere makrofajı indüklediği gösterilmiştir. Ayrıca saflaştırılmış γ-interferonun ilavesiylede nepterin salınımı mümkün olmuştur.Monosit/makrofajların yalnızca γ-interferon ve çok yüksek konsantrasyonlardaki α-interferon ile invitro olarak stimüle edilebildiği saptanmıştır.Bununla birlikte başka bir çalışmada endotoksinin de neopterin biyosentezini arttırdığı ileri sürülmüştür.Aynı çalışmada γ-interferonun endotoksinle kostimüle edilebilme yeteneğinin de bulunduğu belirtilmiştir.Stimulasyonu takiben hem guanozin trifosfatın hem de guanozin trifosfat siklohidrolaz 1’in hücre içi düzeylerinde artış olduğu saptanmıştır ve böylece neopterin salınmaktadır.

NEOPTERİNİN FİZYOLOJİK ROLÜ:7,8-Dihidroneopterin trifosfat (NH₂P₃),L,5,6,7,8-tetrahidrobiyopterin prekürsörüdür.Tetrahidrobiyopterin, çeşitli monooksijenazlar için kofaktör rolü oynayarak katekolamin ve seratonin sentezinde, bir grup membran lipitinin oksidasyonunda görev almaktadır.

7,8-Dihidroneopterin mikroorganizmalarda folatların prekürsörüdür.

Triptofanın invivo ve invitro yıkımıyla insan makrofajlarından γ-interferonum indüksiyonuyla neopterin salıverilmesi arasında ilişki bulunmaktadır.

NEOPTERİN DÜZEYLERİ:Sağlıklı yetişkin serumunda yaklaşık 2.6-8.7 nmol/L neopterin bulunmaktadır.Sağlıklı kişilerde serum neopterin düzeylerinin cinsiyete bağlı olmadığı ancak yaşa göre değişiklik gösterdiği saptanmıştır.

Neopterin veya biyopterin sadece idrarla itrah edilmektedir. Normal yetişkin idrarı herhangi bir ön işlem yapılmaksızın toplanıpincelendiğinde, mol kreatinin başına yaklaşık 200-300 μmol neopterin içermektedir. Toplam neopterin düzeyleri dihidroneopterin varlığından dolayı 2-5 katı kadar yüksek orandadır. İdrardaki neopterin düzeyleri kreatinindüzeylerine göre değerlendirilmektedir. Ortalama idrar neopterin/kreatinin oranının erkeklerde kadınlardakine kıyasla daha düşük bulunmuştur. Bu farkın, erkeklerde kreatinin düzeylerinin kadınlardakine göre daha yüksek olmasından kaynaklandığı belirtilmiştir.

Neopterin diğer vücut sıvılarında da lokal makrofaj aktivasyonunun bir göstergesi olarak bulunmuştur.Romatoid artrit hastalarının sinoviyal sıvılarında, aseptik meningoensefalit, Parkinson hastalığında beyinomurilik sıvısında, pankreas graft rejeksiyonunun bir göstergesi olarak pankreatik sıvıda ve hamilelerde amniyotik sıvıda neopterin düzeyleri yüksek saptanmıştır.

FİZYOLOJİK DÖNEMLERDE NEOPTERİN DÜZEYLERİ

1-Hamilelik boyunca neopterin düzeyleri:Neopterinin hamileliğin son üç ayında, anne serumunda yükseldiği, neopterin ve biyopterin düzeylerinin amniyotik sıvıda yükseldiği, doğuma yakın dönemlerde,maternal serum düzeylerinden daha yüksek olduğu saptanmıştır. Amniyotik sıvıda pteridin konsantrasyonunun yüksek oluşu fötusta pterin metabolizmasının maturasyonunu yansıtabileceği öne sürülmüştür.

2-Menstrüel döneme göre neopterin düzeyleri:Altı sağlıklı kadında yapılan bir çalışmada, tam bir menstrüel dönem boyunca serum neopterin düzeylerinin normal sınırlar içinde kaldığı gösterilmiştir.

3-Yaşa göre neopterin düzeylerinin değişimi:18-75 yaş arası bireylerin serum neopterin düzeylerinin önemli ölçüde farklılık göstermediği bildirilmiştir. Ancak 18 yaşından küçük ve 75 yaşından büyük bireylede serum neopterin düzeyleri yüksek bulunmuştur.

En yüksek idrar neopterin/kreatinin düzeyleri yenidoğanda gözlenmiştir.Çoçuklarda düzeyler yaş artışına bağlı olarak azalmaktadır.En düşük neopterin düzeylerinin erkeklerde 26-45, kadınlarda ise 18-35 yaşları arasında bulundğu belirlenmiştir.Neoptern düzeyleri daha yaşlı gruplarda, erkeklerde kadınlara kıyasla daha düşük oranda olmak üzere, biraz artmaktadır.

NEOPTERİN BİYORİTMİ:

1-Neopterin düzeylerinin gün içi değişimi:24 saatlik süre içinde neopterin sabit oranda idrarla atımaktadır. Neopterin düzeylerinin sabah erken saatlerde hafif arttığı bildirilmiştir.Bu nedenle 24 saatlik idrar örneinde değil, her zaman aynı saatte, özellikle sabah ilk alınan idrar örneğinde neopterin düzeyinin belirlenmesinin yeterli olacağı belirtilmiştir.

2-Neopterin düzeylerinin yıl içi değişimi:Neopterin düzeylerinin herhangibir hücresel immünite aktivasyonu söz konusu değilse bir yıl boyunca çok az değişme göstermekte,genellikle normal düzey sınırlarında kalmaktadır.

PATOLOJİK DURUMLARDA NEOPTERİN DÜZEYLERİ:Bugün idrar ve serumdaartmış neopterin düzeylerinin hücresel immünitenin aktivasyonu ile ilişkili olduğu açıklık kazanmıştır.Yüksek neopterin düzeyli hastalarda, invitro olarak aktive edilmiş T-lenfositlerden hazırlanan süpernatanlarla veya γ-interferon ile monosit/makrofajların aktive edilmesiyle neopterin salıverilmesinin ilişkisi bulunmuştur.

Bugün, başta idrar ve serum olmak üzere çeşitli biyolojik ıvılarda, artmış neopterin düzeyleri ile ilgili olduğu ileri sürülen hastalıklar Tablo-2’de verilmiştir.

TABLO-2:Artmış neopterin düzeyleriyle ilgili olduğu ileri sürülen hastalıklar

Atipik fenilketonuride pterin metabolizmasının kalıtsal bozukluğu Allograft rejeksiyonlar/graft-versus-host hastalığı Endojen interferonların arttığı inflamatuar hastalıklar Viral enfeksiyonlar(örneğin HIV,CMV) İntrasellüler patojenler Diğer inflamatuar hastalıklar Sarkoidozis Çöliak hastalığı Multipl skleroz ve aseptik meningoensefalit Otoimmun hastalıklar Romatoid artrit Crohn hastlalığı Sistemik lupus eritematozus Diabetıs mellitus tip 1 Ülseratif kolitis Akut anterior üveit Otoimmun tiroidit Malign hastalıklar Genital tümörler Genitoüriner kanal tümörleri Akciğer kanseri Gastrointestinal karsinoma Pankreatik karsinoma Hematolojik neoplazmlar

ŞEKİL-1

HÜCRE İÇİ (Beyaz kan hücreleri) Guanozin Trifosfat Guanozin Trifosfat Siklohidrolaz 7,8-Dihidroneopterin Trifosfat 7,8-Dihidroneopterin Redüktaz Makrofajlarda 6-puriviltetrahidropterin Sentetaz 5,6,7,8-Tetrahidrobiopterin(BH4)

HÜCRE DIŞI (Makrofajlar) 7,8-Dihidroneopterin NeopterinNNeopterinN Neopterin

Şekil-1 Beyaz kan hücrelerinde neopterin biyosentezi

bilgi