Cocuklarda Obezite Hastaligi

Çocukluk Döneminde Obezite, Çocuklarda Obezite

Obezite, çocukluk çağında giderek artan sıklıkta görülen ve genel olarak beslenme bozukluğuna bağlı gelişen bir klinik durumdur. Ge­lişmiş ülkelerde yapılan çalışmalarda erişkinlerin % 3 3’ünün, çocuk ve adolesanlann ise % 20 – 27’sinin obez olduğu, 1976’dan sonraki on yılda 6-11 yaşlannda obezitenin % 54 oranında, 12-21 yaşlanndaki çocuklarda ise % 64 oranında arttığı bildirilmektedir (1). Ülkemizde bu konuda bildirilen ayrıntılı veriler olmamasına karşın pediatride obezitenin önemi daha çok vurgulanmaktadır. Hipertansiyon, dislipi-demi, insülin rezistansı ve özellikle ağır psikolojik strese yol açması nedeni ile önemli bir morbidite nedeni olan obezite; genetik, davra­nışsal ve çevresel faktörlerin etkisi ile oluşan kompleks bir hastalıktır.

Bebek ve çocuklar için obezite belirlenirken büyüme eğrilerin­den, boya göre tartı değerlerinden, deri katı ölçümlerinden ve vücut kütle indeksi sonuçlarından yararlanılır. Tüm bu değerler için, çocu­ğun yaşadığı topluma uygun olarak hazırlanmış normlar temel alın­malıdır.

Obezite Fizyopatolojisinde Yenilikler

Obezite nedenlerinin araştınlmasında fizyolojik / biyokimyasal ve genetik yaklaşım olmak üzere başlıca iki ana yol izlenmektedir (1). Fizyolojik veya biyokimyasal yaklaşım, depolanan enerjinin, alınan ve harcanan enerji arasındaki farka bağlı olduğu temeline dayanmak­tadır.

I. Obeziteye Fizyolojik / Biyokimyasal Yaklaşım:

A. Enerji Alıntı:
Çocukluk çağı obezitesinde artmış enerji alımını belirlemek çok güçtür. Fakat bu konuda total enerji alımı ile karbonhidrat, yağ ve e-nerji alımında ailesel benzerliğin varlığı çok yardımcıdır. Gıda alımı­nı etkileyen peptidler olarak başlıca kolesistokinin ( CCK ), ürokor-tin ve nöropeptid Y ( NPY ) sayılabilir ( 1 ). Etkisini, serotonin ile bir­likte gerçekleştiren CCK, ekzojen verildiğinde deney hayvanlarında gıda alımını azaltmıştır. Kortikotropin salgılatıcı faktörle ilişkili olan ürokortin de gıda alımını azaltan bir peptid olup stresin iştah üzerine olan etkilerinden sorumludur.

Obezite fizyopatolojisinde son yıllarda üzerinde çok çalışılan NPY 36 amino asidli bir peptid olup beynin pek çok bölgesinde, özellikle de hipotalamus, hipokampus, korteks ve çeşitli beyin sapı nukleusla-rında bulunur. Esas sentez yeri hipotalamus ve arkuat nukleus ( ARC ) olup sinir fibrilleri, paraventriküler (PVN) ve dorsomedial nukleus-larda sonlanır. Ratlara intraserebroventriküler yolla verildiğinde bes­lenmenin en güçlü uyarıcısı olduğu gösterilmiştir (1, 2). NPY sempa­tik sinir sistemi etkisinde azalmaya yol açarak kahverengi yağ doku fonksiyonu olan ısıda azalmaya, insülin artışına ve lipoprotein lipaz gibi lipogenik enzimlerin artışına neden olur.

NPY, insülin ile devamlı etkileşim halindedir. Açlık, tip 1 diabetes mellitus, laktasyon ve yoğun egzersiz gibi insülinin azaldığı katabolik durumlarda NPY artar. NPY’nin etkilişimde bulunduğu tip II gluko-kortikoid reseptörler de ARC nöronlarında yer almaktadır. Yapılan çalışmalarda bu konu ile ilgili farklı sonuçlar alınmıştır (2). Bir çok obezite modelinde PVN – ARC aksında NPY ve NPY mRNA artışı var­dır. Periferal hiperinsülinemi, hiperkortikosteronemi, artmış yağ biri­kimi ve kas insülin rezistansı gelişir. Ekzojen obezitede ise NPY sen­tez ve sekresyonu olmazken bu durumda NPY salınımında adaptif a-zalma görülebilir. NPY, serotonin reseptörleri (5HT2c) ile de ilişkili­dir. Aydınlık / karanlık siklusuna senkronize beslenmeden sorumlu­dur. Serotonin gıda alımında NPY’ye ters etki oluşturur. Bu reseptör­lerin yokluğunda farelerde hiperfaji sonucunda obezite gelişir. 5HT2c blokeri olan metiserjit NPY düzeyini arttırırken, 5HT2c ago-nisti olan mCPP, PVN’de NPY düzeyini düşürmektedir (3, 4).

Son zamanlarda yapılan çalışmalarla NPY reseptörleri tanımlan­mıştır (Yİ – Y2 – Y3 – Y4- Y5). Yİ, rat serebral korteksinde ve human neuroblastoma celi line’da klonlanmış, Y2 ise hipotalamusda saptan-

mıştır. Y3 ve Y4 gıda kontrolunda etkili bulunmamıştır. Fare hipota-lamusunda eksprese edilen Y5Nat’ın ise NPY’nin beslenme etkisini a-yarladığı ileri sürülmüştür (5).

B. Enerji Harcanması

Obez çocuklarda enerji harcanmasının azalmış veya azalmaya eği­limli olduğu ortak bir görüştür. Yapılan prospektif bir çalışmada 1 ya­şında fazla kilolu olan bir bebeğin 3 aylık iken total enerji harcaması­nın yaşıtlarından % 20 daha az olduğu gösterilmiştir (6). Enerji harca­masında, istirahat metabolizma hızı, termogenezis ve fiziksel aktivite önemlidir. İnsanlardaki fizyolojik rolleri tam olarak bilinmeyen ve tokluğun yeni bir mediatörü olan glukagon benzeri peptid 1 (GLP-1) ve reseptörleri de hipotalamustadır (6).

Mitokondri iç membranında bulunan, ATP sentezinde görevli ol­ması ile termogenezisi ayarlayan UCP ( ayırıcı protein ) transkripsiyo­nu, kahverengi yağ dokusundaki 153 adrenerjik reseptörlerle düzen­lenir. Antiobezite etkili fi3-adrenerjik reseptör agonistleri ile ratlarda UCP mRNA ve UCP ile termogenezis indeksi olan GDP-binding artar. Ayrıca beyaz yağ dokusuna spesifik olan Rllb ( protein kinase A regu-latory subunit ), ls3-adrenerjik reseptörlerle UCP transkripsiyonunu regüle eder. Yokluğunun farelerde yağ dokusunda azalmaya ve ekzo­jen obeziteye direnç oluşturduğu bildirilmektedir (7, 8).

II. Obeziteye Genetik Yaklaşım

Obezitenin fizyopatolojisine genetik yaklaşımında hayvan çalış­maları, kontrol edilebilir olmaları nedeni ile çok büyük ilerlemelere ışık tutmuştur. Farelerde spontan obezite gelişimine neden olan beş ayrı mutasyon bulunmuştur (9, 10). Bunlarda obeze (ob), diabetes (db), tubby (tub) mutasyonları hızlı gelişen ağır obeziteye neden o-lurken, agouti (A) ve fat mutasyonları daha yavaş gelişen obezite ne­deni olarak bildirilmiştir.

Fare ve insan ob c DNA’nm 1994’de klonlanması ( 7q31.3), fare ob geninin insan, maymun ve rat ob genleri ile homolog olması, bu konudaki çalışmalara büyük hareket getirmiştir, ob Genin kodladığı protein olan leptin kanla taşınabilir bir faktör ( hormon ) olup resep­törleri hipotalamustadır. Leptos = ince anlamındaki leptin, yağ eriten hormon olarak da adlandırılır (11). Beyaz yağ dokudan sekrete edilen leptin, vücut depolarının düzeyini hipotalamusa aktarır.

ob Gen normal adipoz dokuda eksprese edilir, ob mutasyonlu fa­rede (ob / ob) leptin yokluğuna bağlı olarak obezite gelişir (11). Leptin geninin klonlanması, obezite çalışmalarına yeni bir boyut getir­miştir. Santral veya periferal yoldan mikrogram dozlarda verilen lep-tin, ob/ob farelerde gıda alımını % 60, vücud yağını % 50 oranında a-zaltır, metabolik hız, vücut ısısı ve aktiviteyi arttırır. Obez olanların aksine zayıf fareler, düşük düzeyde endojen leptine sensitif iken ek-zojen leptine direnç gösterirler. Bu da leptin reseptör kusurunu ve leptin aktivasyonu için ayrı bir sinyale gerek olup olmadığı konuları­nı akla getirmiştir (12).

Leptin, gıda alımını güçlü stamulatörü olan NPY’nin sentez (NPY mRNA) ve salınımını inhibe ederek etki gösterir. Genetik obezlerde artmış NPY’nin nedeni leptin yokluğu, reseptör defekti veya diğer sinyalizasyon kusurları nedeni ile olan leptine yanıtsızlıktır (13). An­cak hayvan deneylerinde NPY’nin genetik ablasyonunun beslenme davranışını etkilememesi, diğer yolların da rolünü düşündürmekte­dir (14).

Aşırı obezite ile ob gen bölgesi bağlantılı olmasına rağmen obez kişilerde leptin kaybı yoktur, aksine BMI (vücut kitle indeksi) ile o-rantılı plasma leptin artışı vardır. Bu da leptin rezistansının bir göster­gesidir. Obezlerde leptinin normalin 4 katı kadar artmasına rağmen BOS’da hafif artış olması, transport defektlerini de gündeme getirmiş­tir (12).

BMI ile dolaşımdaki leptin arasında kuvvetli bir korelasyon vardır. Bu konudaki araştırmalar herhangi bir BMI için çok faklı leptin dü­zeylerinin olduğunu, üst veya alt segment yağlanmasının bazal leptin düzeylerini değiştirmediğini, yaş, etnik özellik, bazal glukoz düzeyle­ri ve diabetin dolaşımdaki leptin düzeylerini tek başına etkilemediği, kadınlarda erkeklerden daha yüksek olduğunu göstermiştir (13, 15, 16). Obez çocuklarda 38.6 ±21.0 ng/ml iken kontrol gruplarında 7.8 ±6.5 ng/ml olarak saptanmıştır. Leptinin kızlarda erkeklerden daha yüksek olması, tüm çocuklarda prepubertal dönemde rölatif leptin rezistansının varlığı, leptinin normal büyüme ve gelişmede rol oyna­dığı şeklinde yorumlanmaktadır (15).

Leptin insan fizyolojisinde iki yönlü regülasyona sahiptir. % 10’luk ağırlık artışında leptinin % 50 – 300 oranında artması, kısa süreli açlık veya fazla beslenmeni hemen ardından anlamlı değişiklikler göster­mesi, leptinin adipoz doku trigliserid depolarının ve enerji değişiklik­lerinin algılayıcısı olarak görev yaptığına işaret olarak kabul edilmek­tedir (17, 18).

Yapılan çalışmalarda leptin düzeyleri en yüksek gece yarısı – sabahin ilk saatlerinde, en düşük de öğle – öğleden sonra bulunmuştur (17, 19).

db gen mutasyonları ile leptin reseptör (Obr) bozuklukları gelişir. Obr’nin uzun formunun (Ob-Rb) hipotalamusda, kısa (Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd) ve solubl (Ob-Re) formlarının koroid pleksus, leptomeninks, böbrek ve adipoz dokuda eksprese edildiği gösterilmiştir. Obr, gıda alımı, vücut ısısı ve spontan fizik aktiviteyi regüle eder. db/db fareler­de plasma leptin düzeyi artar, leptin reseptörünün hipotalamik for­mu bozulur, sinyal ileti bölüm kaybı gelişir.

tub Mutasyonu 1996’da tanımlanmıştır (insanda llpl5). Beyin (ö-zellikle hipotalamus), akciğer, retina ve testisler tarafından üretilir. Fonksiyonu bugün tam olarak bilinmemekte, gende tek baz mutasyo­nu ile, oluşan proteinin fonksiyon kaybına neden olup olmadığı araş­tırılmaktadır.

Agouti geni 1992’de tanımlanmıştır. Fare agouti lokusundaki en az iki mutasyon (Ay ve Avy) adult başlangıçtı obezite ile ilişkili bulun­muştur. Agouti protein; deri ve adipoz dokudan üretilen ve MSH et­kisini antagonize eden parakrin bir hormondur. Agoutinin adipoz hücreler üzerine direkt etki yaptığı (cAMP’de azalma, lipolizin azal­ması, yağ depolanması) düşünülmektedir.

Fat gen 1995’de tanımlanmıştır, fat / fat farelerde karboksipepti-daz E (CPE) gen mutasyonu olduğu, bunun da pankreas ve hipofizde CPE aktivite kaybı ve hiperproinsülinemiye neden olduğu ileri sürül­müştür.
Bilindiği gibi adipoz doku, sekretuar organ olarak da rol alır. De­neysel çalışmalarda obezitede adipoz dokunun bu fonksiyonunda bo­zukluk bildirilmektedir (9, 17, 18). Obez fare, rat ve insanlarda TNF-a sentez ve salınımı artar. TNF-a, insülin reseptör substrat-1’in fosfo-rilasyonunu stimüle eder, bunun sonucunda da periferal insülin rezis­tansı gelişir. Hotamışlıgil ve arkadaşları yaptıkları çalışmalarda, adipo-zitlerde TNF-a ekspresyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörle­rinde ligand olarak hizmet eden serbest yağ asid transportunu, adipo-zit yağ asid bağlayıcı protein (aFABP)’in gerçekleştirdiğini bulmuşlar­dır (20) .

Obez hayvan modellerinde hiperinsülinemi ve artmış glukokorti-koid aktivitesine yanıt olarak, adipsin gen ekspresyonu ve dolaşan a-dipsin düzeyleri zayıflamakta, azalmaktadır (9). Adipsin alternatif kompleman sisteminin bir üyesidir. Bu rolü ile triaçilgliserol sentezi­ni arttırır. Obezitede adipsinin azalması adipoz hipertrofisini durdurup yeni adipozitlerin oluşmasını başlatabilir.

Görüldüğü gibi obezite fizyopatolojisine ait son yıllarda çok bü­yük gelişmeler olmasına rağmen halen bu konu ile ilgili pek çok ça­lışmaya gerek olduğu açıktır.

Çocukluk Çağı Obezitesinde Klinik Özellikler ve Tedavi

Çocuk fizik ve psikososyal yönden sürekli değişim için olan bir ya­pıya sahip olduğundan çocukluk çağında obezite bebeklikte (0-1 yaş) ve daha sonraki çocukluk döneminde farklı özelliklere sahiptir ve yö­netimi farklıdır.