Barsağın nöromusküler hastalıkları 1

HİRSCHSPRUNG HASTALIĞI VE BARSAĞIN NÖROMUSKÜLER HASTALIKLARI:
TARİHÇE :
HAROLD HİRSCHSPRUNG (1886) :
Berlindeki pediatri kongresinde klinik ve anatomik özellikleri ile, hastalığın ilk tanımını yaptı. Harold Hirsprung Kopenhag’lı bir pediatrist , hastalığın tipik klinik özelliklerini taşıyan, 8 ve 11 aylık iken enterokolit nedeniyle ölen iki olguyu bildirdi.
FREDERİCK RUSYCH (1691)
Hollandalı bir anatomist. İntestinal obstruksiyondan ölen 5 yaşında bir kız hastayı tarif etti. ( Aslında hastalığın ilk tarifi bu olgudur ).
HİRSCHSPRUNG (1904) ; 10 olgulu bir seri yayınladı. Ayrıca hastalığa kolonun kongenital dilatasyonu adını verdi.
Hirschsprung hastalığının patogenezi ile ilgili olarak geçmişte ileri sürülen 3 teori söz konusudur:
1 – Malfonksiyon teorisi: Primer kongenital defektin hipertrofiye olmuş kolon olduğunu kabul etti.
2 – Obstruktif teori; Dilate kolonun mekanik blokajını öne sürer.
3 – Spastik teori: Distal kolonun spastik olarak kasılarak, fonksiyonel obstruksiyona yol açtığını kabul eder.(Fenwick – 1900).
TİTTEL (1901): Esas hastalıklı bölgenin distal kolon olduğunu ve gangliyon hücrelerinin eksikliğini gösterdi.
EHRENPREİS (1946): Kolonun distalindeki obstruksiyona sekonder olarak geliştiğini bildirdi.
WHİTEHOUSE VE KERNOHAN (1948), ZUELLER VE WİLSON (1948) : Myenterik pleksustaki gangliyon hücrelerinin yokluğunu belgelediler. (Auerbach gangliyonu).

EMBRİYOLOJİ VE ETYOLOJİ :
Normal embriyolojik gelişimde nöroenterik hücreler, nöral krestten sindirim sisteminin üst ucuna göç ederler. Daha sonra distal yönde ilerlemeye başlarlar:
5. haftada  Özofagusa
7. haftada  Orta barsağa
12. haftada Distal kolona ulaşırlar.
Migrasyon ilk olarak Auerbach (myenterik) pleksusa olur. Hücreler daha sonra submukozal pleksusa geçerler. (Dıştan  içe doğru)

Nöral krest hücrelerinin bu göçleri esnasında çeşitli nöral glikoproteinler veya lifler tarafından yönlendirildiği gösterilimiştir. Bu glikoproteinler olan ;
1– Fibronektin
2– Hyaluronik asit Laminin, laminer protein) nöral hücre göçü için yol oluşturmaktadırlar.
Bu destek lifleri GİS ‘de yukarıdan aşağıya doğru ilerlemekte ve daha sonra barsakta bazal membrandan musküler tabakaya (içten dışa) doğru yol almaktadır.
Fibronektin
Laminin
Bugün gangliyon hücrelerinin vagal nöral krest hücreleri olduğu gösterilmiştir.
Hirschsprung hastalığının gelişimindeki embriyolojik defektin (gangliyon hücre yokluğunun) olası teorileri;
1– Migrasyonun olmaması.
2– Göç edilen ortamın uygunsuz oluşu (Hostile Environment)
3– İmmünolojik teoriler

Gangliyon hücreleri göçünün kronolojik olması, distal segmentte gangliyon hücresinin hiç olmaması ve distale gangliyon hücresinin deneysel implantasyonunun olumsuz sonuç vermesi nedeniyle Hirschsprung hastalığının, normal nöral krest hücresi göçünün blokajı sonucunda olduğunu düşünmek uygundur.
Yapılan bazı çalışmalarda aslında nöral krest hücresi göçünün olduğu , fakat göç edilen ortamın uygunsuzluğunun nöral hücreleri yok ettiği yönünde bulgular elde edilmiştir.
Fibronektin Laminin sinir göçünü ve nöral hücre büyümesini kolaylaştıran vital glikoproteinlerden ikisidir.
Agangliyonik barsak duvarında fibronektin ve lamininin anormal dağılımı söz konusudur.
Hirschsprung hastalığı olan çocuklarda extrasellüler kısımda (agangliyonik barsak segmentinin) fazla miktarda laminin birikiminin gangliyon hücresinin göçünü engellediği öngörülmektedir.
Hostıle Envıronment teorisinde ; gangliyon hücrelerinin, agangliyonik barsak segmenti düz kas hücreleri ile kültüre edilmesi durumunda ; gangliyon hücresinin düz kas hücresine adhere olmasında anlamlı derecede azalma tespit edilmiştir. Hücrenin hücreye adezyonu defektif olabilir.
NCAM : Nöral hücre adezyon molekülü (Neural cell adhesion molecule); Puri ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, agangliyonik segmentteki NCAM pozitif sinir liflerinin, kontrollere oranla anlamlı derecede azaldığı saptanmıştır.
NCAM: Embriyogenez sırasında nörosit migrasyonu ve nörositlerin spesifik bölgelere göçü (yerleşimi) açısından önemlidir.
Agangliyonik segmentteki NCAM aktivitesindeki azalma, ganliyon hücresinin migrasyon bozukluğunu açıklayabilir.
Fakat; asıl karışıklık : agangliyonik bölgedeki submukozal (meisner) pleksusunda NCAM reaktivitesinin güçlü olması, fakat myenterik(Auerbach) pleksusunda reaksiyon olmamasıdır.
Myenterik pleksustaki NCAM inaktivitesinin, spastik distal kolona yeterli olduğu düşünülür.

İmmünolojik mekanizma:
Donahoe tarafından ileri sürülmüştür. Hirschsprung hastalarında mukoza ve submukozada class II HLA antijenlerinin ekspresyonunda artış söz konusudur.

HİRSCHSPRUNG TEORİLERİ(ÖZET)
1– Failure of migration
Laminin ()
Fibronektin
2– Hostile Environment (P.Puri)
NCAM aktivitesi ()
3– İmmunolojik mekanizma:
Class II HLA antijen ekspresyonu ()
(P.Donald)

Deneysel modeller:
Genetik manuplasyon ile rat ve farede agangliyonozis modelleri geliştirilmiştir. Bunu ilk defa 1966’da Lane gerçekleştirmiştir.
İnsanlardaki hastalığın aksine, hipertrofik kolinerjik sinir lifleri bu hayvanlarda gözlenmemiştir.
Ayrıca bu deneklerde hafif bir IgA immün yetmezliği de söz konusudur.
Başka bir agangliyonozis modeli de civciv embriyosunda geliştirilmiştir. Bu modelde embriyonik dönemde distal barsağın kesilmesi, distalde agangliyonozis ile sonuçlanır. Muhtemelen nöral krest hücrelerinin göç yolu kesildiği için distale geçemezler.

GENETİK DELESYONLAR:
%3.6 – 7.8 olguda Hirschsprung hastalığı birden fazla aile üyesinde görülebilir. Bu oran bazı ailelerde %50 ‘ye yaklaşabilir. (10 q delesyonu)
Passarge’ye göre:
İndeks hasta kız ise kardeşlerinde Hirschsprung görülme olasılığı, genel populasyondan 360 misli fazladır.
İndeks hasta erkek ise kardeşlerinde hirschsprung hastalığı görülme olasılığı, genel populasyondan 130 misli fazladır.
Agangliyonik segment ne kadar uzun ise , familyal insidans o kadar yüksektir.
Çoğu araştırıcı hirschsprung hastalığında, değişken penetranslı seks – modifiye (X’e bağlı) kalıtımı kabul ederler.

X’E BAĞLI DEĞİŞKEN PENETRANSLI KALITIM
Hirschsprung hastalığında ilk defa 1992 yılında Martucciello, spesifik genetik bir defekt tespit etti.
10. kromozomun uzun kolunda delesyon saptandı.(Total kolonik hirschsprung’lu bir çocukta). Daha ileri çalışmalar ile mutasyonun lokalizasyonu 10 q 11.2 ve 10 q 21.2 arasında olarak belirlendi.
Luo ve arkadaşları 250 kb bölgede hirschsprung geni aradılar. 10. kromozom uzun kolundaki mutasyonun lokalizasyonu ret proto-onkogeni ile örtüşmektedir.
RET, tirozin kinaz aktivitesi olan bir transmembran reseptörüdür. Bu reseptörün ekstrasellüler bölgesinde Cadherine bağlı sekans bulunur. Normal hücrenin büyümesi ve farklılaşmasında önemli rol oynar.
RET protoonkogeni, özellikle enterik sinir sisteminin gelişiminde önemli rol oynar.
RET’te genetik hata ayrıca MEN TİP II A VE II B’de bulunur. (10 q  RET protoonkogeni).
Bu durum, hirschsprung hastalarının bazılarında neden MEN TİP II A olduğunu açıklar.
Son olarak RET protoonkogenlerinde………………nokta mutasyonları gösterilmiştir. RET protoonkogeninde 20 exon bulunur. (Exon = genlerin kodlanabilen; RNA ve sonunda da RET ürünü üreten kısmı ).
Mutasyonlar : 2,3,5,6,11,13,15,17 hem sporadik hem de familyal hirschsprung olgularında söz konusudur.
Hirschsprung hastalığındaki mutasyonlar inkomplet penetrasyon gösterirler. Bu yüzden bazı aile üyelerinde mutasyon olduğu halde semptom yoktur.
RET protoonkogeninde mutasyon olan hastalarda neden sadece hirschsprung hastalığı olduğu; fakat MEN II A veya diğer nörokristopatilerin olmadığı bilinmemektedir.
Nöral krest hücre tiplerinin mutasyona uğramış RET protoonkogenine olan duyarlılığı farklıdır. Sonuçta tiroidin C hücreleri ve adrenal hücreler RET protoonkogenindeki mutasyondan etkilenmemektedir. Fakat kalın barsağa göç eden nöral krest hücreleri bu mutasyondan etkilenmektedirler.
Son yıllarda yeni bir mutasyon daha saptanmıştır. 13 q 22’deki Exon 4’de bulunan Endotelin – B reseptör geninde (EDNRB) bir hata saptanmıştır.
Endotelinler güçlü vazopresör maddelerdir. Endotel hücrelerinde eksprese olan EDNRB, Nitrik oksit sentetazın endoteline bağlı aktivasyonu kolaylaştırır. Bu vazokonstruksiyona karşı etki gösterir.
Agangliyonik barsakta nitrik oksid sentaz yoktur. Bunun nedeni EDNRB kodunu taşıyan gendeki bir defekt olabilir. (13 q 22 , Exon 4 , EDNRB geni ).
Dolayısıyla hirschsprung’da bu gende de bir defekt söz konusudur.
Bu mutasyon varlığında homozigotlarda %74 , heterozigotlarda %21 hirschsprung riski vardır.
13 q  EDNRB (Nitrik oksit sentaz aktivasyonu).

PATOLOJİ :
Neonatal dönemde barsak normal görünebilir. Çocuk büyüdükçe proksimal gangliyonik barsak hipertrofiye uğrar. Normalden kalın ve uzun olur. Tenyalar kaybolur. Longitudinal kas tabakasının barsağı tamamen çevrelediği görülür. Gangliyonik ve agangliyonik segmentler arasındaki geçiş bölgesi huni biçimindedir. Distal barsak normal görünümdedir.
Distal barsakta gangliyon hücrelerinin olmaması hastalığın tanı koydurucu özelliğidir.

Gangliyon hücreleri ;
1– Meissner pleksusunda ( Submukozal) (HENLE)
2– Auerbach pleksusunda ( intermusküler) görülmezler.
Sinir liflerinde aşırı bir artış ve bunun submukozaya kadar ulaşması, gangliyon hücrelerinin olmamasına eşlik eder. Bu hipertrofik sinir lifleri rutin hematoksilen – eozin boyama ile görülebilirler. Fakat asetilkolin esteraz boyası ile daha kolay görülürler.
Olguların %80’inde tipik olarak agangliyonosis rektosigmoid bölgeye kadar çıkar. Agangliyonozis, proksimal gangliyonik segmente ulaşıncaya kadar kesintisiz devam eder. Geçiş bölgesinin uzunluğu ise çok değişkendir. Her ne kadar gangliyon hücresi geçiş bölgesinde bulunabilse de kolonik motilite hala anormaldir. Geçiş bölgesinde hipertrofik sinir lifleri de bulunur.
Puri’ye göre geçiş bölgesinde hipertrofik sinir liflerinin bulunması ve intestinal nöronal displazi bulgularının olması, definitif endorektal ileal Pull – Through ameliyatları sonrasında görülen intestinal disfonksiyonun nedenidir.
Agangliyonik segmenti göstermek için bir çok nöronal ve peptid belirleyiciler tanımlanmıştır.

Agangliyonik segmentte azalanlar :
1– Vazoaktif intestinal peptid.
2– Substance – p
3– Gastrin releasing peptid
4– Met – Enkefalin
Agangliyonik segmentte değişmeyen :
G – Alanin (Calcitonin genine bağımlı peptid / CGRP).
Agangliyonik segmentte artan :
Nöropeptid
Y Agangliyonik barsakta total nöroendokrin hücre sayısı belirgin derecede artmış görülmektedir. Bu durum nöroendokrin hücrelerin, her ne kadar nöral krest kökenli olsalarda , intestinal gangliyon hücrelerinden farklı bir kökeni olduğunu gösterir.

Hirschsprung hastalığında nöronal belirleyici boyaların kullanımı :
– Nöron spesifik enolaz(NSE)
– Nörofilament
– Agangliyonik segmentte
– S – 100 protein düzeyleri azalmıştır.
Agangliyonozisin en iyi belirleyicilerinden birisi Schwann hücrelerine ve D7’ye karşı monoklonal antikorların agangliyonik segmentte olmamasıdır.

PATOFİZYOLOJİ :
Barsakların 3 tane nöronal pleksusu vardır.
1 – Mukozal pleksus (Henle).
2 – Submukozal pleksus (Meissner pleksusu).
3 – İntermusküler myenterik pleksus(Auerbach pleksusu).

Oldukça gelişmiş nöronal bir ağ sayesinde barsakaların tüm fonksiyonlarını :
1– Absorbsiyon.
2– Sekresyon.
3– Kan akımı.
4– Motilite yürütürler. Fakat bu esnada merkezi sinir sisteminin çok az kontrolünde kalırlar.
Aslında barsaktaki nöron sayısı, medulla spinalisteki nöron sayısı ile aynıdır. Normal intestinal motilite primer olarak bu intrensek nöronlar ile kontrol edilirler. Ekstrensek kontrol kaybolsa bile , barsağın hala fonksiyonunu devam ettirecek intrensek innervasyonu vardır. Gangliyonlardaki nöronlar kontraksiyon ve relaksasyonları devam ettirirler.

Barsağın ekstrensek kontrolü :
1– Pregangliyonik kolinerjik lifler.
2– Postgangliyonik adrenerjik lifler ile olmaktadır.
Kolinerjik lifler,nörotransmitter olarak asetilkolini kullanarak kontraksiyona yol açarlar.
Adrenerjik lifler esasen inhibitörtür. Fakat bazı eksitatör yolları da içerirler. Nörotransmitter olarak norepinefrini kullanırlar.
Barsakta ayrıca bir de intrensek sinir sistemi mevcuttur. Buna ;
Non-kolinerjik
Non–adrenerjik sinir sistemi adı verilir. Bu sistemin nörotransmitteri esasen inhibitör etkilidir.
Nonkolinerjik – nonadrenerjik sinir sisteminin nörotransmitteri nitrik oksittir(NO). 1990’da Bult tarafından bulunmuştur. İnhibitör etkilidir.
Normalde barsaklarda kontraktilite ve relaksasyon bir denge halindedir.
Distal rektumda normalde bir motilite refleksi vardır. Distal rektumda hafif bir distansiyon bile olsa, hemen proksimalinde bir kontraksiyon ve hemen distalinde bir relaksasyon meydana gelir. Bu tip bir motilite refleksi barsağın kendisine intrensektir. Motilite refleksinin yokluğu intramural gangliyon hücrelerinin yokluğunu ya da anomalisini gösterir.
Gangliyon hücrelerinin yokluğunda , ekstrensek sinir sistemi barsakta belirgin derecede artmış bir innervasyon gösterir.
Agangliyonik barsakta adrenerjik ve kolinerjik sistemlerin innervasyonu 2 – 3 misli artış gösterir. Adrenerjik eksitatuar sistem, agangliyonik segmentteki inhibitör fonksiyonun üstüne çıkar. Böylece düz kas tonusu artar.
Kolinerjik innervasyonda agangliyonik barsakta belirgin derecede artar ve kolinerjik innervasyon esasen eksitatördür.
Kontrakte agangliyonik segmentin bir nedeni de gangliyon hücresi fonksiyonunun kaybıdır.
Hirschsprung hastalığında gangliyon hücrelerinin kaybı sonucunda, intrensek enterik inhibitör sinirlerde (Esasen düz kasın inhibitörüdür) kaybolurlar. Bu intrensek enterik inhibitör sinir sisteminin mediatörü NO’dir. Son olarak nitrik oksid (NO) üretiminde gerekli bir enzim olan Nitrik oksit sentetaz enziminin agangliyonik barsakta myenterik pleksusta eksik olduğu gösterilmiştir.
Sonuçta; nitrik oksid etkisiyle oluşan barsağın major inhibitör sisteminin kaybı, ayrıca adrenerjik ve eksitatör kolinerjik sinir liflerinin artışı sonucunda düz kas kontraktilitesinde artış ortaya çıkar.
Hirschsprung hastalığında ilginç olan nitrik oksidin sadece myenterik(Auerbach) pleksusta olmamasıdır. Fakat buna karşın NO submukozal pleksusta (Meisner) güçlü bir reaktivite gösterir.

İNSİDANS :
Hirschsprung hastalığının insidansı 1/440 – 7000 canlı doğum arasındadır. Erkeklerde 4 misli daha sıktır. Bu oran klasik hirschsprung (Rektosigmoid) için geçerlidir. Uzun segment hastalıkta oran 1/1 dir. Hatta bazen kızlarda daha sık görülür. Irk ayrımı gözetmez. Familial olgularda ise hirschsprung hastalığının insidansı artarak %6 olur. (%2-18 arasında).

Kısa segment hirschsprung hastasının :
1 – Kız kardeşlerinin riski %1
2 – Erkek kardeşinin riski %4

Uzun segment hirschsprung hastasının :
1– Erkek kardeşinin riski %24
2– Hasta kadın ise erkek çocukalarının riski % 29

EK ANOMALİLER :
Hirschsprung hastalığı genellikle fullterm sağlıklı yenidoğanlarda görülenizole bir hastalıktır. Fakat yinede bazı anomaliler eşlik edebilirler.
Hirschsprung hastalıklı olguların % 4.5 – 16 sında Down sevdromu görülür. ( Puri: Down send;%13 )
Bu hastaların prognozu kötüdür. Kontinans oranı daha düşüktür. Ayrıca bir kısmına definitif pullthroug yapılabilir. Bu olgularda gündüz kontinans sağlansa bile , gece inkontinans söz konusudur. Ayrıca; bu çocuklarda kombine bir T ve B lenfosit disfonksiyonu vardır. Buna bağlı olarakta enterokolit insidansı çok daha yüksektir.
Hirschsprung hastalığında ince ve kalın barsağın atrezileri de görülebilir. Kolonik atrezinin hirschsprung hastalığına eşlik etmesinde vasküler aksidan rol oynayabilir. Hirschsprung tanısı genellikle kolonik devamlılık sağlandıktan sonra semptomların ortaya çıkmasıyla konur. İnce barsak atrezilerinin insidansı biraz daha sıktır. Hirschsprung hastalarında ince barsak atrezisi görülmeisinin insidansı %0.25 – 0.8 arasıdır.
Hirschsprung hastalığında anorektal atrezi eşlik edebilir ve insidansı %3.4 ve %2,8 olarak bildirilmiştir.
Hirschsprung hastalığına eşlik edebilen durumlar :
1– Down sendromu (%4,5 – 16)
2– Anorektal atrezi (%2,8 – 3,4)
3– İncebarsak atrezisi (%0,25 – 0,8)
4– Kolonik atrezi.
5– Trizomi 18
6– Ondine’s Curse.
7– Çeşitli nörokristopatik bozukluklar.